花王株式会社(社长:长谷部佳宏)护肤研究所,在京都大学大学院医学研究科皮肤科学教室椛岛健治教授的指导下研究后确认,更容易产生不适感的一类敏感性皮肤与健康肌肤相比,其神经纤维延伸至角质层深部的数量更多(图1)。而皮肤屏障功能之一——“表皮紧密连接(Tight Junction)”的功能下降,很可能是与之关联的原因之一。

此外研究还发现,4-氨基-3-羟基丁酸能够增强表皮紧密连接的功能,确认了连续8周使用含有该成分的原型配方制剂后,敏感性皮肤特有的刺痛、灼热等不适感得到改善。

这一研究成果已于第五十届日本香料与化妆品学会(2025年7月4～5日于东京召开)上发表并获得了会长奖。

■背景

敏感性皮肤,是指即使在一般正常刺激下,也容易产生疼痛、瘙痒、刺痛等不适的、刺激感受性较高的皮肤。花王长期以来一直致力于研究此类非皮肤疾病、却对刺激高度敏感的皮肤。角质层屏障功能的下降是已知的敏感皮肤的一大要因,花王的研究则聚焦于角质层细胞间脂质的主要成分——神经酰胺(ceramide),并阐明了其关键作用。

然而另一方面,虽然神经活动的活跃性也被认为是敏感肌的另一成因,但该领域的研究尚不充分,不适感产生的具体机制仍未阐明。因此,本次研究花王聚焦于表皮内的神经纤维,展开了新的研究。

■敏感性皮肤中延伸至角质层深部的表皮内神经纤维数量增加

在表皮的颗粒层中,存在一种名为“紧密连接(tight junction)”的结构,承担着使相邻细胞紧密贴合、阻止异物入侵和防止水分蒸发的功能。此外,紧密连接结构还承担着将神经纤维固定在其内侧的重要作用(图2)。有报告称,在特应性皮炎中,可能就是因为“紧密连接”变得脆弱,神经纤维穿过此结构延伸至角质层下方,从而引发瘙痒等不适感。

为了探讨敏感肌特有的知觉过敏与表皮内神经纤维之间的关系,花王将20～50岁的日本女性分为敏感性皮肤组和健康皮肤组*1,对其上臂内侧皮肤中神经纤维的分布进行了比较研究(图1)。通常情况下,神经纤维主要分布在表皮的基底层至颗粒层范围。然而经研究发现,在敏感性皮肤中,延伸至角质层深部的神经纤维数量显著增加(图3)。

*1 敏感性皮肤组:反映对刺激物质的感受性的乳酸刺激评分到达1.5以上(N=3);健康皮肤组:无敏感性皮肤主诉且乳酸刺激评分为0(N=3)。

■敏感性皮肤的皮肤组织中,表皮紧密连接(tight junction)的构成分子----Claudin-3的基因表达水平较低

为研究敏感性皮肤中神经纤维延伸至角质层深部的机制,团队对皮肤组织中的基因表达进行了全面分析。结果发现,敏感性皮肤组中表皮紧密连接的构成分子之一的Claudin-3的基因表达量较健康皮肤组显著低下。

为了确认Claudin-3的低表达量是否会影响表皮紧密连接功能,研究人员利用基因工程手段选择性削弱了正常人表皮角化细胞中Claudin-3的功能,并以经皮电阻抗(TEER)值作为屏障功能指标进行评估。结果显示TEER值显著下降,表明Claudin-3在紧密连接功能中发挥着重要作用。

由此可见,在敏感性皮肤中,伴随Claudin-3的表达抑制,表皮紧密连接功能下降,从而使神经纤维更容易侵入角质层深部,进而诱发不适感。

■探索提升表皮紧密连接功能的成分

花王以抑制神经纤维过度延伸为目标,开展了能够增强紧密连接功能的成分探索,通过将多种成分添加至正常人表皮角化细胞中,来比较其对Claudin-3表达的影响。经比对发现,一种氨基酸衍生物——4-氨基-3-羟基丁酸(图4),能以浓度依赖的方式显著增强Claudin-3的表达及经皮电阻抗(TEER)值。

在此基础上,将40名*2具有敏感性皮肤意识且刺激感受性较高的20～40岁女性分为两组,作为研究对象:一组(20人)连续8周使用含有4-氨基-3-羟基丁酸的原型配方制剂,另一组(20人)使用不含该成分的安慰剂制剂。结果显示,与安慰剂组相比,原型配方组在连续使用8周后,其感受到刺激的最小电流阈值(CPT值)显著升高(图5)。此外,在试验结束后的问卷调查中,原型配方组相比安慰剂组,有显著更高比例的受试者表示,在日常生活中刺痛、灼热等不适感减轻(图6)

*2 使用神经电流计(Neurometer)测得的 250Hz 电流刺激阈值(CPT值)在 10 以下者(对刺痛、灼热感特别敏感的人)

■总结

研究确认了在敏感性皮肤中表皮内神经纤维的分布发生了变化,神经纤维延伸至角质层深部可能是导致敏感性皮肤更易产生刺激感受的重要原因之一。其背后机制可能与Claudin-3表达下降引起位于角质层下方的表皮紧密连接的屏障功能改变有关。

此外,研究探索了能够增强紧密连接功能的成分,并确认连续使用含有4-氨基-3-羟基丁酸的制剂,可减轻敏感性皮肤特有的刺痛、灼热等不适感。

未来,花王将继续通过聚焦皮肤结构与功能的研究,深化对敏感性皮肤本质的理解,致力于开发能够提升生活者QOL(生活质量)的护肤技术。